Eine genaue Chromosomentrennung während der Zellteilung ist für gesunde Zellen von grundlegender Bedeutung und entscheidend für die Verhinderung der Krebsentstehung. Wenn sich die Chromosomen nicht richtig ausrichten, kommt es zu einer Chromosomeninstabilität – ein Kennzeichen für Krebswachstum. Während Wissenschaftler wissen, dass ein Proteinkomplex namens Kinetochor diesen Prozess orchestriert, bleiben die genauen Rollen vieler einzelner beteiligter Proteine unklar.
Jetzt haben Forscher der Universität Osaka und des MIT einen neuartigen Mechanismus entdeckt, der die Chromosomenausrichtung steuert, und eine potenzielle therapeutische Anfälligkeit für die Krebsbehandlung identifiziert. Ihre in Cell Reports veröffentlichte Studie konzentriert sich auf zwei Motorproteine – KIF18A und CENP-E – die zusammenarbeiten, um sicherzustellen, dass die Chromosomen vor der Zellteilung korrekt positioniert sind.
Ein genetisches Screening deckt eine Schwäche auf
Die Forscher nutzten einen cleveren Ansatz: Sie untersuchten Zellen mit einem bereits bestehenden leichten Defekt in ihren Kinetochoren, der durch eine Mutation im CENP-C-Protein verursacht wurde. Durch ein genomweites CRISPR-Screening dieser Zellen identifizierten sie KIF18A als entscheidenden Akteur. Die Störung des KIF18A-Gens erwies sich für diese bereits geschädigten Zellen als tödlich, was auf eine synthetische tödliche Wechselwirkung hindeutet.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass diese kombinierte Anfälligkeit auf eine verringerte Aktivität von CENP-E zurückzuführen ist. Im Wesentlichen entdeckten die Forscher, dass KIF18A und CENP-E stromabwärts von CENP-C zusammenarbeiten, um die Anfangsstadien der Chromosomenausrichtung voranzutreiben.
Auf Motorproteine abzielen: Ein neuer therapeutischer Weg
Wichtig ist, dass Krebszellen mit von Natur aus niedrigen CENP-E-Spiegeln sehr empfindlich auf die alleinige Hemmung von KIF18A reagierten. Wenn beide Proteine gleichzeitig angegriffen wurden, kam es zu einem starken Zelltod. Dieser Befund legt eine vielversprechende Strategie für die Krebstherapie nahe: Die Hemmung dieser beiden Motorproteine könnte Krebszellen selektiv abtöten und gesunde Zellen schonen.
Ausnutzung der zellulären Verwundbarkeit bei Krebs
Das wichtigste Ergebnis der Studie ist, dass einige Krebsarten eine bereits bestehende Schwäche – niedrige CENP-E-Werte – aufweisen, die sie für die KIF18A-Hemmung anfällig macht. Die Messung der CENP-E-Expression in Tumoren könnte dabei helfen, Patienten zu identifizieren, die am meisten von dieser Art der gezielten Therapie profitieren würden. Darüber hinaus könnte die Kombination von Arzneimitteln, die sowohl auf KIF18A als auch auf CENP-E abzielen, die therapeutische Wirksamkeit weiter verbessern.
Diese Forschung bietet ein überzeugendes Beispiel dafür, wie das Verständnis der komplexen Funktionsweise der Zellteilungsmaschinerie in neuartige Krebsbehandlungen umgesetzt werden kann.
