Nauwkeurige chromosoomsegregatie tijdens celdeling is van fundamenteel belang voor gezonde cellen en van cruciaal belang bij het voorkomen van de ontwikkeling van kanker. Wanneer chromosomen niet goed op één lijn liggen, leidt dit tot chromosomale instabiliteit – een kenmerk van de groei van kanker. Hoewel wetenschappers weten dat een eiwitcomplex, de kinetochoor genaamd, dit proces orkestreert, blijven de precieze rollen van veel individuele betrokken eiwitten onduidelijk.
Nu hebben onderzoekers van de Universiteit van Osaka en MIT een nieuw mechanisme ontdekt dat de uitlijning van chromosomen regelt en een potentiële therapeutische kwetsbaarheid voor de behandeling van kanker hebben geïdentificeerd. Hun onderzoek, gepubliceerd in Cell Reports, richt zich op twee motoreiwitten – KIF18A en CENP-E – die samenwerken om ervoor te zorgen dat chromosomen correct worden gepositioneerd vóór de celdeling.
Een genetisch onderzoek onthult een zwakte
De onderzoekers hanteerden een slimme aanpak: ze bestudeerden cellen met een mild al bestaand defect in hun kinetochoren, veroorzaakt door een mutatie in het CENP-C-eiwit. Door een genoombrede CRISPR-screening op deze cellen uit te voeren, identificeerden ze KIF18A als een cruciale speler. Het ontwrichten van het KIF18A-gen bleek fataal voor deze reeds aangetaste cellen, wat een synthetische dodelijke interactie benadrukt.
Uit verder onderzoek bleek dat deze gecombineerde kwetsbaarheid voortkwam uit verminderde activiteit van CENP-E. In wezen ontdekten de onderzoekers dat KIF18A en CENP-E stroomafwaarts van CENP-C samenwerken om de eerste stadia van chromosoomuitlijning aan te sturen.
Gericht op motorische eiwitten: een nieuwe therapeutische weg
Belangrijk is dat kankercellen met van nature lage niveaus van CENP-E zeer gevoelig waren voor remming van alleen KIF18A. Wanneer beide eiwitten tegelijkertijd het doelwit waren, was het resultaat krachtige celdood. Deze bevinding suggereert een veelbelovende strategie voor kankertherapie: het remmen van deze twee motoreiwitten zou kankercellen selectief kunnen doden en tegelijkertijd gezonde cellen kunnen sparen.
Het exploiteren van cellulaire kwetsbaarheid bij kanker
De belangrijkste bevinding van het onderzoek is dat sommige vormen van kanker een reeds bestaande zwakte bezitten – lage CENP-E-niveaus – waardoor ze vatbaar zijn voor KIF18A-remming. Het meten van CENP-E-expressie in tumoren zou kunnen helpen bij het identificeren van patiënten die het meeste baat zouden hebben bij dit soort gerichte therapie. Bovendien zou het combineren van geneesmiddelen die zich zowel op KIF18A als CENP-E richten, de therapeutische werkzaamheid verder kunnen verbeteren.
Dit onderzoek biedt een overtuigend voorbeeld van hoe het begrijpen van de ingewikkelde werking van celdelingsmachines zich kan vertalen in nieuwe kankerbehandelingen.
