Точная сегрегация хромосом во время деления клетки является фундаментальной для здоровых клеток и критически важна для предотвращения развития рака. Когда хромосомы не выстраиваются правильно, это приводит к хромосомной нестабильности – признаку опухолевого роста. Хотя ученые знают, что белковый комплекс под названием кинетохор orchestrates этот процесс, точные роли многих отдельных белков, участвующих в нём, остаются неясной.
Теперь исследователи из Осакского университета и MIT открыли новый механизм, управляющий выстраиванием хромосом, и выявили потенциальную терапевтическую уязвимость для лечения рака. Их исследование, опубликованное в Cell Reports, фокусируется на двух моторных белках – KIF18A и CENP-E – которые работают совместно, чтобы обеспечить правильное расположение хромосом перед делением клетки.
Генетический скрининг обнаруживает слабость
Исследователи использовали хитроумный подход: они изучали клетки с легким предварительным дефектом в своих кинетохорах, вызванным мутацией в белке CENP-C. Проведя всеобъемлющий CRISPR-скрининг на этих клетках, они выявили KIF18A как ключевого участника. Нарушение гена KIF18A оказалось фатальным для этих уже уязвимых клеток, подчеркивая синергическую летальность.
Дальнейшее изучение показало, что это совокупная уязвимость возникла из-за сниженной активности CENP-E. По существу, исследователи обнаружили, что KIF18A и CENP-E сотрудничают вниз по течению от CENP-C для запуска начальных стадий выравнивания хромосом.
Целение моторных белков: новое терапевтическое направление
Важно то, что раковые клетки с естественно низким уровнем CENP-E были чрезвычайно чувствительны к ингибированию только KIF18A. Когда оба белка одновременно подавлялись, результатом была мощная клеточная гибель. Это открытие указывает на перспективную стратегию лечения рака: ингибирование этих двух моторных белков может избирательно убивать раковые клетки, не повреждая здоровые.
Использование клеточной уязвимости в раке
Ключевым выводом исследования является то, что некоторые виды рака обладают предварительной слабостью – низким уровнем CENP-E – что делает их восприимчивыми к ингибированию KIF18A. Измерение экспрессии CENP-E в опухолях может помочь определить пациентов, которые больше всего выиграют от этого типа целевой терапии. Кроме того, сочетание препаратов, блокирующих как KIF18A, так и CENP-E, может ещё более повысить терапевтическую эффективность.
Это исследование предлагает убедительный пример того, как понимание сложных механизмов работы машины деления клеток может переtranslate в новые методы лечения рака.
