Точна сегрегація хромосом під час поділу клітин є фундаментальною для здорових клітин і має вирішальне значення для запобігання розвитку раку. Коли хромосоми вибудовуються неправильно, це призводить до хромосомної нестабільності, характерної ознаки росту пухлини. Хоча вченим відомо, що цей процес виконує білковий комплекс, званий кінетохорними оркестратами, точні ролі багатьох окремих білків, які беруть участь, залишаються неясними.
Тепер дослідники з Університету Осаки та Массачусетського технологічного інституту виявили новий механізм, який контролює вирівнювання хромосом, і виявили потенційну терапевтичну вразливість для лікування раку. Їхні дослідження, опубліковані в Cell Reports, зосереджені на двох моторних білках — KIF18A та CENP-E, — які працюють разом, щоб забезпечити правильне вирівнювання хромосом перед поділом клітини.
Генетичний скринінг виявляє слабкість
Дослідники застосували розумний підхід: вони досліджували клітини з легким попереднім дефектом у їхніх кінетохорах, спричиненим мутацією в білку CENP-C. Виконавши комплексний аналіз цих клітин CRISPR, вони визначили KIF18A як ключового гравця. Порушення гена KIF18A було фатальним для цих і без того вразливих клітин, підкреслюючи синергетичну летальність.
Подальше дослідження показало, що ця кумулятивна вразливість була спричинена зниженням активності CENP-E. По суті, дослідники виявили, що KIF18A і CENP-E співпрацюють нижче за течією CENP-C, щоб керувати початковими етапами вирівнювання хромосом.
Націлювання на моторні білки: новий терапевтичний напрямок
Важливо, що ракові клітини з природним низьким рівнем CENP-E були надзвичайно чутливі до інгібування лише KIF18A. Коли обидва білки були пригнічені одночасно, результатом була масивна загибель клітин. Це відкриття вказує на багатообіцяючу стратегію лікування раку: інгібування цих двох моторних білків може вибірково вбивати ракові клітини, не завдаючи шкоди здоровим.
Використання клітинної вразливості при раку
Ключовий висновок дослідження полягає в тому, що деякі види раку мають попередню слабкість — низький рівень CENP-E, — що робить їх чутливими до інгібування KIF18A. Вимірювання експресії CENP-E в пухлинах може допомогти визначити пацієнтів, які отримають найбільшу користь від цього типу цільової терапії. Крім того, поєднання препаратів, які блокують як KIF18A, так і CENP-E, може додатково підвищити терапевтичну ефективність.
Це дослідження є переконливим прикладом того, як розуміння складних механізмів механізму поділу клітин може перетворитися на нові методи лікування раку.
