Клетки не производят белки с постоянной, скучной скоростью. Они адаптируются и подстраиваются. Количество синтезируемого белка определяет, останется ли клетка гибкой (как стволовая) или перейдет к выполнению конкретной функции, например, станет клеткой кожи или кости.
В центре этой регуляции находится рибосома — настоящая «фабрика» по производству белка. В основе этой фабрики лежит рибосомальная РНК (рРНК) — ключевая структура, которая удерживает всё вместе и обеспечивает работу механизма.
Долгое время ученые относились к рРНК как к фоновому шуму — статичной части механизма. Однако исследователи под руководством Штефана Х. Штриккера из Мюнхенского университета имени Людвига Максимилиана (LMU) и Института Гельмгольца в Мюнхене заподозрили иное. В недавней публикации в журнале Science они показали, что рРНК не пассивна. Она активна. Изменение ее количества напрямую влияет на поведение клетки.
Переключатель на базе CRISPR
Уже давно было известно, что в разных клетках уровни рРНК различаются, а в больных клетках эти показатели часто выходят за пределы нормы. Но оставался открытым вопрос: является ли это отклонение причиной заболевания или лишь его следствием? Заболевание ломало рРНК или сломанная рРНК вызывала болезнь?
Корреляция не равна причинно-следственной связи. Поэтому ученые создали специальный инструмент, названный TAPIR (Targeted Activation of Protein translation, «Таргетная активация трансляции белка»). Он использует технологию CRISPR не для разрезания генов, а для их активации, повышая экспрессию specifically рибосомальных генов.
Рибосомы «считывают» генетическую инструкцию и собирают белки. TAPIR заставляет фабрику создавать больше сборочных линий. Больше линий — больше рРНК. Больше рРНК — выше производственные мощности.
«Таргетная активация производства рРНК значительно увеличивает синтетические возможности клетки.»
Это стало доказательством того, что избыток рРНК не просто сопутствует синтезу белка, а непосредственно его стимулирует.
Один инструмент, противоположные результаты
Здесь начинается самое интересное. Биология редко довольствуется простыми решениями.
Команда применила TAPIR в двух совершенно разных моделях заболеваний. Результаты оказались противоположными.
Во-первых, рассмотрим синдром Тречера-Колинса. Это редкое врожденное порокообразование, вызывающее аномалии лица. Оно относится к классу рибосомопатий — заболеваний, связанных с нарушением работы рибосом. Недостаточное производство белка приводит к негативным последствиям. У мышей с этим синдромом ученые с помощью TAPIR повысили уровень рРНК. Это помогло: симптомы слегка смягчились. Получается, что если «двигатель» работает нестабильно, дополнительное топливо может улучшить ситуацию.
А теперь — рак поджелудочной железы.
Опухоли стремятся к росту, а для роста нужен белок. Поэтому опухоли увеличивают выработку рРНК, чтобы удовлетворить эту потребность. Команда использовала TAPIR для повышения уровня рРНК в мышиных моделях рака поджелудочной железы.
Опухоли начали расти быстрее.
Значительно быстрее.
Поскольку они активировали рРНК до наблюдения за ростом, это снова доказало причинно-следственную связь. Высокий уровень рРНК был не просто результатом рака, а его топливом, ускоряющим болезнь.
Итак, что делать с этой информацией?
Невозможно просто насытить все клетки дополнительными механизмами синтеза белка. Это помогло бы при врожденном дефекте, но подкормило бы рак.
Нет универсального решения
Штриккер рассматривает это не как панацею, а как платформу для исследований. TAPIR помогает нам понять механизм: контроль над биосинтезом белка является ключевым фактором для развития, роста и, конечно же, онкологии.
Путь вперед лежит через тонкую настройку. Можно ли направить усиление выработки в костные клетки, одновременно лишив питания опухоль? Можно ли снизить производство в опухоли, защищая при этом здоровые ткани?
Это самая сложная часть.
Данный механизм крайне чувствителен. Его точная регулировка требует уровня прецизионности, который мы только начинаем осваивать.
