Клітини не виробляють білки з постійною нудною швидкістю. Вони адаптуються та підлаштовуються. Кількість білка, що синтезується, визначає, чи залишиться клітина гнучкою (як стовбурова) або перейде до виконання конкретної функції, наприклад, стане клітиною шкіри або кістки.
У центрі цієї регуляції знаходиться рибосома – справжня “фабрика” з виробництва білка. В основі цієї фабрики лежить рибосомальна РНК (рРНК) – ключова структура, яка утримує все разом і забезпечує роботу механізму.
Довгий час вчені ставилися до рРНК як до шуму фону — статичної частини механізму. Однак дослідники під керівництвом Штефана Х. Штріккера з Мюнхенського університету імені Людвіга Максиміліана (LMU) та Інституту Гельмгольця в Мюнхені запідозрили інше. У недавній публікації в журналі Science вони показали, що рРНК не пасивна. Вона активна. Зміна її кількості впливає на поведінку клітини.
Перемикач на базі CRISPR
Вже давно було відомо, що у різних клітинах рівні рРНК різняться, а хворих клітинах ці показники часто виходять межі норми. Але залишалося відкритим питання: чи це відхилення причиною захворювання чи лише його наслідком? Захворювання ламало рРНК чи зламана рРНК викликала хворобу?
Кореляція не дорівнює причинно-наслідкового зв’язку. Тому вчені створили спеціальний інструмент, названий TAPIR (Targeted Activation of Protein translation, «Таргетна активація трансляції білка»). Він використовує технологію CRISPR не для розрізання генів, а для їх активації, підвищуючи експресію конкретних рибосомальних генів.
Рибосоми «зчитують» генетичну інструкцію та збирають білки. TAPIR змушує фабрику створювати більше складальних ліній. Більше ліній більше рРНК. Більше рРНК — вищі за виробничі потужності.
“Таргетна активація виробництва рРНК значно збільшує синтетичні можливості клітини.”
Це стало доказом того, що надлишок рРНК не просто супроводжує синтез білка, а безпосередньо його стимулює.
Один інструмент, протилежні результати
Тут починається найцікавіше. Біологія рідко задовольняється простими рішеннями.
Команда застосувала TAPIR у двох абсолютно різних моделях захворювань. Результати виявилися протилежними.
По-перше, розглянемо синдром Тречера-Колінса. Це рідкісне вроджене пороутворення, що викликає аномалії обличчя. Воно належить до класу рибосомопатій — захворювань, пов’язаних із порушенням роботи рибосом. Недостатнє виробництво білка призводить до негативних наслідків. У мишей із цим синдромом вчені за допомогою TAPIR підвищили рівень рРНК. Це допомогло: симптоми трохи пом’якшилися. Виходить, що якщо двигун працює нестабільно, додаткове паливо може поліпшити ситуацію.
А тепер – рак підшлункової залози.
Пухлини прагнуть зростання, а зростання потрібний білок. Тому пухлини збільшують вироблення рРНК, щоб задовольнити цю потребу. Команда використовувала TAPIR підвищення рівня рРНК в мишачих моделях раку підшлункової залози.
Пухлини почали зростати швидше.
Значно швидше.
Оскільки вони активували рРНК до спостереження за зростанням, це знову довело причинно-наслідковий зв’язок. Високий рівень рРНК був не просто результатом раку, яке паливом, що прискорює хворобу.
Отже, що робити із цією інформацією?
Неможливо просто наситити усі клітини додатковими механізмами синтезу білка. Це допомогло б при вродженому дефекті, але годувати рак.
Немає універсального рішення
Штриккер розглядає це не як панацею, бо як платформу для досліджень. TAPIR допомагає нам зрозуміти механізм: контроль за біосинтезом білка є ключовим фактором для розвитку, росту і, звичайно ж, онкології.
Шлях уперед лежить через тонке налаштування. Чи можна направити посилення виробітку в кісткові клітини, одночасно позбавивши харчування пухлину? Чи можна знизити виробництво пухлини, захищаючи при цьому здорові тканини?
Це найскладніша частина.
Цей механізм дуже чутливий. Його точне регулювання вимагає рівня прецизійності, який ми лише починаємо освоювати.
