Rakovina prostaty má způsob, jak se skrývat. Resetuje molekulární vlajky, které signalizují imunitnímu systému, že je před ním „vetřelec“. Výsledkem je „studený“ nádor: málo T buněk, slabá odpověď a terapie, která by měla fungovat, prostě nefunguje.
Nový výzkum ale mění pravidla hry. Vědci neútočili na DNA. Ani to neškrtli. Místo toho použili nástroj založený na CRISPR k úpravě délky jedné molekuly RNA. U myší tato korekce způsobila, že se nádory prostaty přestaly skrývat. Imunitní systém je viděl, zaútočil na ně a nádory zmizely z dohledu.
Studie publikovaná v Nature Biomedical Engineering poskytuje konkrétní odpověď na složitý problém: jak zajistit, aby imunoterapie u rakoviny prostaty fungovala.
Proč se rakovina prostaty skrývá před imunitním systémem
Imunoterapie se stala zázrakem pro melanom a rakovinu plic. U rakoviny prostaty je však méně účinný. Proč? Většina nádorů prostaty je „studená“.
Obsahují velmi málo T buněk. T buňky jsou vojáky imunitního systému. Bez nich přímo v místě nádoru nemají inhibitory kontrolních bodů žádnou armádu, které by velely. Je to jako dát generálovi mapu prázdného bojiště.
Na vině je podle těchto studií porucha ve zpracování RNA. Přesněji řečeno, molekuly messenger RNA (mRNA) jsou příliš krátké.
mRNA funguje jako posel: přenáší genetické instrukce z DNA do buněčného aparátu, který vytváří proteiny. Na délce této zprávy záleží. Zkrácené mRNA žijí déle. Produkují více bílkovin. V rakovinných buňkách tento přebytek proteinu často pomáhá nádoru vyhnout se detekci.
Problém SPSB1 a ztráta komplexu MHC-1
Výzkumníci sledovali řetězec selhání ke specifickému proteinu zvanému SPSB1.
Takto vypadá řetězec selhání:
- Buňky rakoviny prostaty zkracují instrukce mRNA pro syntézu proteinu SPSB1.
- Kratší mRNA vede k produkci více proteinu SPSB1.
- Nadbytek proteinu SPSB1 napadá a ničí komplex MHC-1.
Komplex MHC-1 je kritický. Nachází se na povrchu buňky jako identifikační karta. Ukazuje molekulární markery, které říkají T buňkám: “Podívejte se na tuto abnormální věc.” To pomáhá T buňkám rozpoznat potenciální hrozby.
Bez MHC-1 – bez průkazu totožnosti. Žádné uznání. Nádor se stává neviditelným. Terapie kontrolními body může odstranit brzdy imunitního systému, ale pokud T buňky nevidí cíl, na těchto brzdách nezáleží.
Nástroj CRISPR, který neřeže DNA
Většina lidí spojuje CRISPR s řezáním DNA. To je špinavá práce a může vést k necílovým mutacím. Tým vedený lékařskou fakultou Duke University zvolil jinou cestu.
Používali systém Cas13. Tento nástroj přímo cílí na RNA. Ale nerozřezal mRNA SPSB1 na kousky. Místo toho se váže na specifickou oblast molekuly. Blokoval buněčné mechanismy, které normálně odřízly konec neboli „ocas“ RNA.
Tím, že udrželi mRNA neporušenou, vědci ji obnovili na její normální délku.
Výsledek? Bylo produkováno méně proteinu SPSB1. Bez tohoto destruktivního proteinu zůstal komplex MHC-1 na povrchu rakovinných buněk.
Maska spadla. Imunitní buňky znovu viděly nádory.
Obnovení viditelnosti a zničení nádorů
Data získaná z myších modelů byla jednoznačná.
Když byla délka mRNA obnovena do normálu, hladiny MHC-1 byly obnoveny. Imunitní buňky opět zaplavily nádory. V kombinaci se standardní terapií kontrolními body imunity byla léčba významně účinnější než kterýkoli přístup samostatně.
Jedná se o synergický efekt. Nástroj CRISPR rozsvítí světlo. Inhibitor kontrolních bodů umožňuje imunitnímu systému zasáhnout.
„Imunoterapie je revoluční nový přístup k léčbě rakoviny… Náš nástroj zlepšuje schopnost imunitního systému, aby rakovina zmizela.“ — Eric J. Wagner, spoluautor, University of Rochester Medical Center
To není jen teorie. Práce byla výsledkem 12letého výzkumu. Všechno to začalo, když tým zaznamenal abnormálně krátké mRNA v buňkách glioblastomu. Viděli to i u jiných druhů rakoviny. Vypadalo to jako univerzální trik, jak se vyhnout imunitě.
Nyní našli způsob, jak to zvrátit.
Co to znamená pro budoucí léčbu
Hlavní dlouhý hledaný výraz je zde zřejmý: může terapie CRISPR na bázi RNA léčit „studenou“ rakovinu prostaty? Předklinická odpověď je ano.
Výzkumníci provedli rozsáhlou analýzu mimocílových účinků. Neodhalily žádné vedlejší účinky. To je obrovská bezpečnostní výhoda. Ale to je zatím preklinická fáze. Dalším krokem jsou klinické studie na lidech.
Eric J. Wagner, který pomáhal vést studii, poznamenává, že rakovina je „super chytrá ve vývoji“. Ale evoluce potřebuje čas. Pokud na něj zaútočíte imunoterapií a lékem, který obnovuje imunitní vzhled, rakovina nemusí mít čas se přizpůsobit a přežít.
“Toto je vynikající preklinický model, který ukazuje, že mRNA může být nucena se prodloužit… a když k tomu dojde, dojde k terapeutickému účinku,” řekl Wagner.
Důsledky přesahují rámec rakoviny prostaty. Jakýkoli nádor, který ví, jak zůstat „chladný“ a tajný, by mohl potenciálně těžit z tohoto přístupu založeného na RNA. To posouvá pozornost od přímého zabíjení rakovinných buněk k prostému obnovení jejich viditelnosti.
Strávili jsme desítky let snahou zabít rakovinu tvrději. Možná, že chytřejší krok je jen se ujistit, že to vidíme na prvním místě. Zdá se, že myši souhlasí. Musíme jen čekat na potvrzení od lidí.
