Edycja #MRNA przy użyciu CRISPR: Ożywienie immunoterapii w przypadku „zimnego” raka prostaty
Rak prostaty ma swoje sposoby na ukrycie się. Resetuje flagi molekularne, które sygnalizują układowi odpornościowemu, że przed nim stoi „najeźdźca”. Rezultatem jest „zimny” guz: niewiele limfocytów T, słaba odpowiedź, a terapia, która powinna działać, po prostu nie działa.
Jednak nowe badania zmieniają zasady gry. Naukowcy nie zaatakowali DNA. Nawet go nie ścięli. Zamiast tego wykorzystali narzędzie oparte na CRISPR do dostosowania długości pojedynczej cząsteczki RNA. U myszy ta korekta spowodowała, że guzy prostaty przestały się ukrywać. Układ odpornościowy je zauważył, zaatakował i guzy zniknęły z pola widzenia.
Badanie opublikowane w Nature Biomedical Engineering dostarcza konkretnej odpowiedzi na złożony problem: jak sprawić, by immunoterapia działała na raka prostaty.
Dlaczego rak prostaty ukrywa się przed układem odpornościowym
Immunoterapia stała się cudem w leczeniu czerniaka i raka płuc. Jest jednak mniej skuteczny w przypadku raka prostaty. Dlaczego? Większość nowotworów prostaty ma charakter „zimny”.
Zawierają bardzo mało limfocytów T. Limfocyty T są żołnierzami układu odpornościowego. Bez nich, bezpośrednio w miejscu guza, inhibitory punktów kontrolnych nie mają armii, którą mogliby dowodzić. To jakby dać generałowi mapę pustego pola bitwy.
Według tych badań winowajcą wydają się być zaburzenia w przetwarzaniu RNA. Mówiąc dokładniej, cząsteczki informacyjnego RNA (mRNA) są zbyt krótkie.
mRNA pełni rolę przekaźnika: przenosi instrukcje genetyczne z DNA do maszynerii komórkowej budującej białka. Długość tej wiadomości ma znaczenie. Skrócone mRNA żyją dłużej. Produkują więcej białka. W komórkach nowotworowych ten nadmiar białka często pomaga guzowi uniknąć wykrycia.
Problem SPSB1 i utrata kompleksu MHC-1
Naukowcy prześledzili łańcuch niepowodzeń do konkretnego białka zwanego SPSB1.
Tak wygląda łańcuch niepowodzeń:
- Komórki raka prostaty skracają instrukcje mRNA syntezy białka SPSB1.
- Krótszy mRNA skutkuje produkcją większej ilości białka SPSB1.
- Nadmiar białka SPSB1 atakuje i niszczy kompleks MHC-1.
Kompleks MHC-1 ma kluczowe znaczenie. Znajduje się na powierzchni komórki, niczym dowód osobisty. Pokazuje markery molekularne, które mówią komórkom T: „Spójrz na tę nienormalną rzecz”. Pomaga to limfocytom T rozpoznać potencjalne zagrożenia.
Brak MHC-1 – brak dowodu osobistego. Brak uznania. Guz staje się niewidoczny. Terapia punktami kontrolnymi może usunąć hamulce układu odpornościowego, ale jeśli komórki T nie widzą celu, hamulce te nie mają znaczenia.
Narzędzie CRISPR, które nie tnie DNA
Większość ludzi kojarzy CRISPR z cięciem DNA. To brudna robota i może prowadzić do mutacji nietypowych. Zespół kierowany przez Duke University School of Medicine wybrał inną ścieżkę.
Wykorzystali system Cas13. To narzędzie celuje bezpośrednio w RNA. Ale nie pociął mRNA SPSB1 na kawałki. Zamiast tego wiązał się z określonym regionem cząsteczki. Blokował mechanizmy komórkowe, które normalnie odcinają koniec, czyli „ogon” RNA.
Utrzymując mRNA w stanie nienaruszonym, naukowcy przywrócili mu normalną długość.
Wynik? Wytworzono mniej białka SPSB1. Bez tego niszczycielskiego białka kompleks MHC-1 pozostawał na powierzchni komórek nowotworowych.
Maska została opuszczona. Komórki odpornościowe ponownie zobaczyły guzy.
Przywracanie widoczności i niszczenie guzów
Dane uzyskane z modeli mysich były jednoznaczne.
Kiedy długość mRNA została przywrócona do normy, poziomy MHC-1 zostały przywrócone. Komórki odpornościowe ponownie zalały guzy. W połączeniu ze standardową terapią punktów kontrolnych układu odpornościowego leczenie było znacznie skuteczniejsze niż każde z tych podejść osobno.
Jest to efekt synergiczny. Narzędzie CRISPR włącza światło. Inhibitor punktu kontrolnego umożliwia atak układu odpornościowego.
„Immunoterapia to nowe, rewolucyjne podejście do leczenia raka… Nasze narzędzie zwiększa zdolność układu odpornościowego do powodowania znikania nowotworu.” — Eric J. Wagner, współautor, Centrum Medyczne Uniwersytetu Rochester
To nie jest tylko teoria. Praca była efektem 12 lat badań. Wszystko zaczęło się, gdy zespół zauważył nienormalnie krótkie mRNA w komórkach glejaka wielopostaciowego. Zaobserwowali to także w przypadku innych nowotworów. Wydawało się, że to uniwersalny trik pozwalający uniknąć immunitetu.
Teraz znaleźli sposób, aby to odwrócić.
Co to oznacza dla przyszłego leczenia
Główne długie wyszukiwane hasło jest tutaj oczywiste: czy terapia CRISPR oparta na RNA może leczyć „zimnego” raka prostaty? Odpowiedź przedkliniczna brzmi: tak.
Naukowcy przeprowadzili obszerną analizę skutków ubocznych. Nie wykazały żadnych skutków ubocznych. Jest to ogromna korzyść w zakresie bezpieczeństwa. Ale to wciąż etap przedkliniczny. Następnym krokiem będą badania kliniczne na ludziach.
Eric J. Wagner, który pomógł kierować badaniem, zauważa, że rak „niezwykle mądrze ewoluuje”. Ale ewolucja wymaga czasu. Jeśli zaatakujesz go zarówno immunoterapią *, jak i lekiem przywracającym wygląd układu odpornościowego, rak może nie mieć czasu na adaptację i przeżycie.
„To doskonały model przedkliniczny pokazujący, że mRNA można zmusić do wydłużenia… a kiedy to nastąpi, pojawia się efekt terapeutyczny” – powiedział Wagner.
Konsekwencje wykraczają poza raka prostaty. Każdy guz, który wie, jak pozostać „zimnym” i skrytym, może potencjalnie skorzystać na podejściu opartym na RNA. To przesuwa punkt ciężkości z bezpośredniego zabijania komórek nowotworowych na proste przywracanie ich widoczności.
Spędziliśmy dziesięciolecia, próbując mocniej zabić raka. Być może mądrzejszym posunięciem będzie po prostu upewnienie się, że możemy to zobaczyć w pierwszej kolejności. Wydaje się, że myszy się z tym zgadzają. Musimy tylko poczekać na potwierdzenie od ludzi.
