Перспективный новый кандидат в лекарственные препараты продемонстрировал способность предотвращать ожирение и серьезные повреждения печени у мышей, даже при питании диетой с высоким содержанием сахара и жиров. Действие лечения основано на воздействии на специфический механизм внутри митохондрий — энергетических станций клеток, — а именно на регуляцию движения магния внутри этих структур.
Исследователи из Медицинского центра Университета Техаса в Сан-Антонио (UT Health San Antonio) вместе с коллегами из Пенсильванского университета и Корнельского университета опубликовали свои результаты в журнале Cell Reports. Исследование выявляет неожиданную связь между транспортом магния и метаболическим здоровьем, предполагая, что контроль над этим потоком может стать ключом к лечению ожирения, жировой болезни печени и сахарного диабета 2 типа.
Роль магния в метаболизме
Магний — жизненно важный минерал, необходимый для регулирования уровня сахара в крови, артериального давления и здоровья костей. Это четвертый по распространенности катион в организме человека после кальция, калия и натрия. Однако исследование показывает, что местоположение магния внутри клетки имеет решающее значение.
Внутри митохондрий магний, по-видимому, действует как регулятор выработки энергии. Исследование предполагает, что при избыточном проникновении магния в митохондрии через канал, контролируемый геном MRS2, замедляется способность клетки эффективно сжигать сахар и жиры.
«Это как нажать на тормоз, это просто замедляет процесс», — пояснил Трэвис Р. Мадарис, аспирант и соавтор исследования.
Для проверки этой теории исследователи удалили ген MRS2 у группы мышей и кормили их «западной диетой» — богатой сахарами и жирами — в течение 52 недель. В то время как контрольные мыши набрали значительный вес и развили метаболические нарушения, мыши без гена MRS2 оставались стройными. Несмотря на употребление схожих объемов пищи и сопоставимую физическую активность, эти мыши проявляли более активный метаболизм. Их белая жировая ткань начала «буреть», переходя в более энергоемкий тип жира, и они эффективно использовали сахар и жиры для получения энергии.
Защита от заболеваний печени
Преимущества выходили за рамки контроля веса. Результаты, касающиеся печени, были особенно впечатляющими. У типичных мышей высокожировая и высокосахарная диета приводила к жировым изменениям печени, фиброзу, увеличению органа и частому образованию опухолей. В отличие от них, у мышей без гена MRS2 не было никаких признаков жировой болезни печени, и они поддерживали более здоровый уровень глюкозы в крови.
Исследователи обнаружили, что снижение поступления магния в митохондрии изменяло способ обработки клетками цитрата — молекулы, используемой для производства жира. При меньшем количестве митохондриального магния меньше цитрата покидало митохондрии для преобразования в жир. Это изменение, вероятно, объясняет, почему эти мыши накапливали меньше жира как в печени, так и в организме в целом, избегая маркеров метаболического синдрома, обычно связанных с неправильным питанием.
Препарат, имитирующий генетические изменения
Опираясь на эти генетические данные, команда разработала низкомолекулярное соединение под названием CPACC, которое блокирует транспорт магния через тот же митохондриальный путь. UT Health San Antonio подало заявку на патент на этот препарат.
В экспериментах CPACC продемонстрировал несколько полезных эффектов:
– Снижение накопления липидов в клетках печени.
– Увеличение митохондриального дыхания.
– Снижение уровней цитрата в плазме.
– Стимулирование развития «бежевого жира» — метаболически активной формы жира.
Когда мышей на высокожировой диете инъекционно вводили CPACC каждые три дня в течение шести недель, они испытали ограниченный набор веса и улучшение маркеров функции печени.
«Снижение уровня магния в митохондриях смягчало неблагоприятные последствия длительного диетического стресса», — сказал Манигандан Венкатесан, доктор философии, постдок и соавтор исследования.
Будущие перспективы и следующие шаги
Эти результаты предполагают, что митохондриальные каналы магния могут стать мощной новой мишенью для лечения кардиометаболических заболеваний, включая ожирение, сахарный диабет 2 типа и жировую болезнь печени. Однако исследователи подчеркивают, что это работа на ранней стадии.
Текущие исследования проводились на мышах с использованием глобального нокаута гена MRS2, что означает, что канал был удален во всех тканях. Будущие исследования должны будут разрабатывать более безопасные и точные модуляторы, способные нацеливаться на специфические ткани, не нарушая жизненно важных функций магния в других частях тела.
«Препарат, способный снизить риск кардиометаболических заболеваний, таких как инфаркт и инсульт, а также снизить заболеваемость раком печени, который может следовать за жировой болезнью печени, окажет огромное влияние», — сказал ведущий автор Мадеш Мунисвами, доктор философии, директор Центра митохондриальной медицины UT Health San Antonio.
Более широкий научный контекст
Недавние исследования дополнительно подтверждают важность транспорта магния в митохондриях не только в контексте ожирения. Исследование 2024 года в журнале Mitochondrion показало, что более низкий уровень магния в митохондриях увеличивает активность митохондриального кальциевого унипортера, влияя на кальциевую сигнализацию и клеточный стресс. Кроме того, исследование 2026 года в журнале Hypertension связало канал MRS2 с легочной артериальной гипертензией, обнаружив, что снижение его активности улучшало функцию митохондрий в больные клетки.
Хотя клинические испытания на людях еще впереди, это исследование открывает новый путь для понимания того, как можно манипулировать регуляцией клеточной энергии для борьбы с заболеваниями, связанными с питанием.
