Kanker prostat punya kebiasaan bersembunyi. Penyakit ini menghilangkan tanda-tanda molekuler yang memberi sinyal “penyerang” terhadap sistem kekebalan tubuh. Hasilnya? Tumor “kekebalan dingin”. Beberapa sel T. Sedikit perlawanan. Perawatan yang seharusnya berhasil, ternyata… tidak.
Namun penelitian baru mengubah keadaan. Para ilmuwan tidak menyerang DNA tersebut. Mereka bahkan tidak memotongnya. Sebaliknya, mereka menggunakan alat berbasis CRISPR untuk mengubah panjang untai RNA tunggal. Pada tikus, perubahan ini memaksa tumor prostat berhenti bersembunyi. Sistem kekebalan tubuh melihatnya. Itu menyerang. Dan tumornya lenyap dari radar.
Penelitian yang dipublikasikan di Nature Biomedical Engineering ini menawarkan jawaban spesifik terhadap masalah yang membandel: bagaimana membuat imunoterapi berhasil untuk kanker prostat.
Mengapa Kanker Prostat Bersembunyi dari Sistem Kekebalan Tubuh
Imunoterapi telah menjadi keajaiban untuk melanoma dan kanker paru-paru. Ini kurang efektif untuk kanker prostat. Mengapa? Kebanyakan tumor prostat bersifat “kekebalan dingin”.
Mereka mengandung sangat sedikit sel T. Sel T adalah prajuritnya. Tanpa mereka di dalam tumor, penghambat pos pemeriksaan tidak memiliki pasukan untuk dikomandoi. Ini seperti memberikan peta kepada seorang jenderal ke medan perang yang kosong.
Pelakunya, menurut penelitian ini, adalah pemrosesan RNA yang buruk. Khususnya molekul messenger RNA (mRNA) yang terlalu pendek.
mRNA bertindak sebagai perantara. Ia membawa instruksi genetik dari DNA ke mesin seluler yang membangun protein. Panjang pesan itu penting. MRNA yang diperpendek bertahan lebih lama. Mereka menghasilkan lebih banyak protein. Pada sel kanker, protein ekstra tersebut sering kali membantu tumor menghindari deteksi.
Masalah SPSB1 dan Hilangnya MHC-1
Para peneliti menelusuri masalah ini ke protein spesifik yang disebut SPSB1.
Berikut rangkaian kegagalannya:
- Sel kanker prostat memperpendek instruksi mRNA untuk pembuatan SPSB1.
- MRNA yang lebih pendek berarti lebih banyak protein SPSB1 yang diproduksi.
- Kelebihan SPSB1 memburu dan menghancurkan kompleks MHC-1.
MHC-1 sangat penting. Itu terletak di permukaan sel seperti kartu identitas. Ini menampilkan petunjuk molekuler yang memberi tahu sel T, “Hei, lihat benda abnormal ini.” Ini membantu sel T mengenali potensi ancaman.
Tidak ada MHC-1. Tidak ada kartu identitas. Tidak ada pengakuan. Kanker menjadi tidak terlihat. Terapi pos pemeriksaan mungkin melepaskan rem kekebalan, tetapi jika sel T tidak dapat melihat targetnya, rem tersebut tidak menjadi masalah.
Alat CRISPR yang Tidak Memotong DNA
Kebanyakan orang mengasosiasikan CRISPR dengan pemotongan DNA. Itu berantakan. Ini dapat menyebabkan mutasi di luar target. Tim yang dipimpin oleh Duke University School of Medicine ini mengambil jalan berbeda.
Mereka menggunakan sistem Cas13. Alat ini menargetkan RNA secara langsung. Tapi itu tidak memotong mRNA SPSB1 menjadi beberapa bagian. Sebaliknya, ia terikat pada bagian molekul tertentu. Ini memblokir mesin seluler yang biasanya memotong ujung, atau ekor, RNA.
Dengan menjaga mRNA tetap utuh, mereka mengembalikan panjang normalnya.
Hasilnya? Lebih sedikit protein SPSB1 yang diproduksi. Tanpa protein destruktif tersebut, kompleks MHC-1 tetap berada di permukaan sel kanker.
Penyamarannya hilang. Sel kekebalan bisa melihat tumor itu lagi.
Memulihkan Visibilitas dan Membunuh Tumor
Data dari model mouse jelas.
Dengan koreksi panjang mRNA, level MHC-1 pulih kembali. Sel kekebalan membanjiri kembali tumor. Ketika dikombinasikan dengan terapi pos pemeriksaan kekebalan standar, pengobatan ini secara signifikan lebih efektif dibandingkan pendekatan apa pun saja.
Ini adalah efek sinergis. Alat CRISPR menyalakan lampu. Penghambat pos pemeriksaan memungkinkan sistem kekebalan menyerang.
“Imunoterapi adalah cara yang sangat berbeda untuk mengobati kanker… Alat kami memperkuat kemampuan sistem kekebalan untuk menghilangkan kanker.” — Eric J. Wagner, rekan penulis, Universitas Kedokteran Rochester
Ini bukan hanya teori. Pekerjaan ini berasal dari penyelidikan selama 12 tahun. Ini dimulai ketika tim melihat mRNA pendek yang tidak normal pada sel glioblastoma. Mereka juga melihatnya pada kanker lain. Sepertinya ini adalah trik universal untuk menghindari kekebalan tubuh.
Kini, mereka telah menemukan cara untuk membalikkannya.
Apa Artinya untuk Perawatan di Masa Depan
Pertanyaan pencarian jangka panjang yang utama di sini jelas: dapatkah terapi CRISPR berbasis RNA mengobati kanker prostat yang disebabkan oleh penyakit imun? Jawaban praklinisnya adalah ya.
Para peneliti melakukan analisis ekstensif untuk mengetahui efek yang tidak tepat sasaran. Mereka tidak menemukannya. Ini adalah kemenangan besar dalam hal keselamatan. Tapi itu masih bersifat praklinis. Uji coba pada manusia adalah yang berikutnya.
Eric J. Wagner, yang membantu memimpin penelitian ini, mencatat bahwa kanker “sangat cerdas dalam berevolusi.” Namun evolusi membutuhkan waktu. Jika Anda menyerangnya dengan imunoterapi dan obat yang mengembalikan visibilitas kekebalan tubuh, kanker mungkin tidak beradaptasi cukup cepat untuk bertahan hidup.
“Ini adalah model praklinis yang sangat baik yang menunjukkan bahwa mRNA dapat dipaksa untuk memanjang kembali… dan ketika hal tersebut terjadi, ada manfaat terapeutiknya,” kata Wagner.
Implikasinya melampaui kanker prostat. Tumor apa pun yang berhasil tetap “dingin” dan tersembunyi berpotensi mendapatkan manfaat dari pendekatan berbasis RNA ini. Hal ini mengalihkan fokus dari menghancurkan sel kanker secara langsung menjadi sekadar membuatnya terlihat kembali.
Kita telah menghabiskan waktu puluhan tahun untuk mencoba membunuh kanker dengan lebih keras. Mungkin langkah yang lebih baik adalah memastikan kita bisa melihatnya terlebih dahulu. Tikus-tikus itu tampaknya setuju. Kita harus menunggu manusia untuk memastikannya.
